托品烷生物碱的生物合成研究取得进展

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托品烷生物碱(tropane alkaloids)是指一类在构造上含有由吡咯环和哌啶环骈合而成的托品烷根基骨架的生物碱,是具有悠长汗青和主要药用价格的植物源自然产品。现存古代医学典籍表明,以托品烷生物碱——莨菪碱和东莨菪碱为药效根蒂的茄科植物,如曼陀罗(Datura stramonium)和颠茄(Atropa belladonna),在全世界已经有近两千年的药用汗青。今朝,莨菪碱和东莨菪碱是临床上普遍使用的毒蕈碱型乙酰胆碱拮抗剂,用于镇痛、麻醉、止痉挛、抗晕动、帕金森症治疗等,具有很大市场需求。 [“原创文章”:www.666z.com]

近百年来的基于同位素标记实验的生物合成研究表明,起原于鸟氨酸的N-甲基吡咯啉阳离子(1)和两分子的乙酰单元组成了托品烷根基骨架。然而一向以来,植物体中催化N-甲基吡咯啉阳离子和乙酰单元缩合形成托品烷生物碱根基骨架的酶学机制还未见报道。托品烷生物碱的生物合成研究被相关的科学家形容为一个世纪以来还未被解决的科学问题(Nat Prod Rep 2001, 18, 494)。 [“原文来自”:www.666z.com]

近期,中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续行使国度重点实验室自然药物化学前沿交叉团队黄胜雄研究组与中国科学院分子植物科学卓越立异中心/植物生理生态研究所张余课题组合作,以茄科产莨菪碱和东莨菪碱的代表植物——山莨菪属三分三(Anisodus acutangulus)、颠茄属颠茄、曼陀罗属曼陀罗为研究材料,行使转录组种内差别表达和种间同源基因剖析,发现了这三个植物中的三个III型聚酮合酶,并验证其能催化N-甲基吡咯啉阳离子(1)与丙二酰辅酶A缩合形成托品烷生物碱生物合成的要害中央体2。进一步经由卵白晶体构造的研究(图1)及体外酶促回响发现这三个III型聚酮合酶行使两分子的丙二酰辅酶A高效合成了活性的三羰基戊二酸中央体5。该中央体5能与N-甲基吡咯啉阳离子(1)自发地发生Mannich缩合,进而形成托品烷骨架生物合成的消旋中央体2。该研究不光解决了托品烷生物碱生物合成中根基骨架形成的机理,回覆了长久困扰学术界的一个科学问题,还发现了一类选择性高效合成三羰基戊二酸的新类型植物III型聚酮合酶,为基于合成生物学的莨菪碱药物的异源生产奠基了根蒂。100年前Robert Robinson的托品酮(Tropinone)全合成是写入教科书的自然产品全合成的第一个经典案例,长久以来大多科学家坚信该路线是仿生合成。该研究阐释的托品酮生物合成途径与100年前的经典化学合成千篇一律(图2),为100年前Robert Robinson的化学合成是仿生合成供应了直接的证据,这也是一个有趣的巧合。

以上研究功效以Tropane alkaloids biosynthesis involves an unusual type III polyketide synthase and non-enzymatic condensation 为题在线揭橥于《天然-通信》(Nature Communications)。黄胜雄课题组博士黄建萍、马小燕,张余课题组研究生方城力为论文的配合第一作者,上述研究工作获得国度合成生物学重点研发规划 (2018YFA0900600)、中科院计谋性先导科技专项(XDB27020205)、国度天然科学基金(81522044, 31822001 和 U1702285)和云南省合成生物学重点研发规划等的帮助。

图1 卵白质晶体构造示意图

图2 托品酮生物合成中的化学机制与100年前的托品酮全合成的对照

起原:中国科学院昆明植物研究所、中国科学院分子植物科学卓越立异中心/植物生理生态研究所​​​

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